Как новая клеточная иммунотерапия спасает детей с лейкозами и лимфомами

Острый лимфобластный лейкоз — самое распространенное онкологическое заболевание у детей. Его лечение в нашей стране за четыре десятилетия достигло очень хороших результатов: если раньше общая выживаемость была на уровне 10%, то теперь, благодаря современным протоколам, — больше 85%, рассказывает детский онколог-гематолог РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии Ольга Карась.

К сожалению, примерно у 15% детей могут развиваться рецидивы. А после возврата заболевание хуже поддается лечению. Около половины пациентов не отвечают на стандартную противорецидивную химиотерапию.

Еще года три назад помочь таким пациентам в Беларуси было практически нечем. Сегодня у детей с В-клеточными лейкозами и лимфомами есть еще один шанс на жизнь — CAR-T-терапия.

— Как работает CAR-T-терапия?

— Метод CAR-T-терапии — это один из видов клеточной иммунотерапии, когда для борьбы со злокачественными клетками опухоли используются собственные T-лимфоциты пациента, которые отвечают за иммунный ответ организма.

CAR расшифровывается как Chimeric antigen receptor, то есть химерный антигенный рецептор.

В-клеточные лейкозы и лимфомы объединяет то, что на поверхности этих опухолевых клеток есть рецептор под названием CD19. Чтобы убить эти клетки, у больного берутся из организма Т-лимфоциты и генетически модифицируются — как бы программируются на уничтожение злокачественной клетки, маркированной антигеном CD19. После программирования у этого Т-лимфоцита появляется химерный антигенный рецептор, который позволяет ему найти и убить опухолевую клетку.

Следует понимать также, что «кары» производятся под каждую опухоль конкретно. В данном случае CAR-Т-клетки (мы их еще называем анти-CD19) работают только против опухолей, которые экспрессируют антиген CD19, то есть против В-клеточных лейкозов и лимфом.

— Можно сказать, что это прорывная методика?

— Метод CAR-Т появился относительно недавно и привлек очень много внимания прежде всего зарубежных исследователей. Впервые CAR-T-продукт использовали в 2013 году в США. Он показал высокую эффективность, перспективность и стал методом иммунотерапии у детей с лейкозами, не ответивших на стандартную химиотерапию.

Появилось несколько производителей CAR-T-продукта, он быстро совершенствуется: что-то добавляется в конструкцию, что-то усиливается и т.д. В мире есть уже больше 5 поколений «каров». Но пока используются в основном CAR-T-клетки 2-го поколения, так как остальные еще должны пройти клинические испытания.

Этот метод для нас прорывной в том смысле, что дает шанс детям, которым стандартные протоколы лечения не помогают. Есть некоторые другие подходы для таких случаев, но они не столь эффективны, как терапия CAR-T.

— Почему бы тогда сразу не лечить детей с помощью CAR-T-терапии? Зачем используется «химия»?

— CAR-T-терапия не подходит для устранения большого количества опухолевых клеток.

При острых лимфобластных лейкозах и лимфомах опухолевые клетки появляются сначала в костном мозге, а потом распространяются и на другие органы. Их можно найти практически везде, это огромная масса клеток. И когда они разрушаются с помощью CAR-T-терапии, то высвобождаются определенные вещества — цитокины, которые запускают в организме воспалительный процесс. Чем больше цитокинов, тем хуже для организма.

Если начать CAR-T-терапию, когда в организме много опухолевых клеток, пациент может просто не перенести соответствующую дозу высвободившихся веществ, которые направлены на то, чтобы вызывать воспаление в организме. Поэтому нужно сначала снизить опухолевую нагрузку с помощью стандартной или малоинтенсивной химиотерапии, чтобы воздействие CAR-T потом не вызвало опасных побочных эффектов. Иначе пациент может погибнуть.

— Сколько времени нужно CAR-T-клеткам, чтобы уничтожить опухоль? И какова вероятность, что ничего не получится?

— Опыт показывает, что клеткам CAR-T после введения в тело человека нужно еще прижиться и размножиться. Но это происходит быстро. Далее опухоль полностью разрушается примерно на 28-й день.

CAR-T-метод приводит к уничтожению всех злокачественных клеток в 65–70% случаев — как в мировой, так и в белорусской практике.

— Есть ли какие-то противопоказания к CAR-T-терапии? 

— Есть, но их немного и они достаточно очевидны:

• активная неконтролируемая инфекция;
• беременность;
  
• получение пациентом иммуносупрессивного препарата по поводу какого-либо аутоиммунного заболевания;
  
• активная неконтролируемая ВИЧ-инфекция;
  
• активный вирусный гепатит В, С;
  
• ситуация, когда у ребенка после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток запустилась активная реакция «трансплантат против хозяина» (это когда донор не «дружит» с реципиентом, идет небольшая борьба) — в таком случае CAR-T-терапия может применяться только после угасания этой реакции.
  

Кроме того, CAR-T-терапия проводится только тем пациентам, которые, предположительно, выдержат ее. Пациент должен быть способен к передвижению, самообслуживанию и т.д.

— Как все проходит? Опишите этапы лечения.

— Сначала клетки нужно добыть. Для этого проводится лейкаферез — процедура забора лейкоцитов из организма пациента с помощью специального аппарата. Затем эти клетки доставляются в лабораторию. Из лейкоцитов специалисты выделяют конкретную популяцию Т-лимфоцитов. Затем их размножают и подвергают изменениям. После модификации Т-лимфоциты получают тот самый химерный антигенный рецептор. Затем их размножают до определенной дозы — и продукт готов для введения. От забора до получения этих клеток проходит 10–14 дней.

Пока создаются CAR-T-клетки, пациент подготавливается к самой процедуре: проходит обследование на инфекции и т.д. Также врачи оценивают, сколько у ребенка злокачественных клеток. Если нужно, часть уничтожается с помощью низких доз химиотерапии.

Если у пациента выявляются какие-либо противопоказания на данный момент, продукт можно заморозить на время.

Если же, по мнению врачей, ребенок готов к введению CAR-T-клеток, ему проводят сначала подготовительную химиотерапию под названием лимфодеплеция, которая длится 3–4 дня. Это нужно, чтобы убрать лишние лейкоциты, которые могут конкурировать с вводимыми CAR-T-клетками.

Введение самого клеточного продукта занимает около 30 минут. После этого пациент наблюдается в отделении. Дело в том, что у метода CAR-T есть ожидаемые побочные реакции. Начинает действовать противоопухолевый иммунитет — и вовлекаются другие клетки иммунной системы. Они не убивают опухоль (это делают CAR-T-клетки), но цитокины, которые запускают воспалительный ответ, все равно вырабатываются.

— Какие побочные реакции могут быть? Насколько они предсказуемы?

— Побочные эффекты достаточно серьезные, но это цена, которую платит пациент за борьбу его организма с опухолью. Хорошая новость в том, что врачи обычно знают, чего и когда ожидать, а также как с этим справляться. 

1. Синдром высвобождения цитокинов. Он практически неизбежен, развивается почти в 100% случаев. Проявляется повышенной температурой, потерей аппетита, лихорадкой, слабостью. При выраженной степени этого побочного эффекта могут снижаться давление, сатурация, появляются проблемы с дыханием. В таких случаях нужна коррекция состояния пациента, требуется интенсивное стационарное лечение.

Нужно понимать, что если иммунный противоопухолевый ответ запущен, то мы его не остановим. Можно лишь немного откорректировать степень побочных реакций, чтобы не допустить слишком выраженного синдрома высвобождения цитокинов, который, к сожалению, иногда приводит к гибели пациента.

2. Нейротоксичность, которая связана с действием как самих CAR-T-клеток, так и цитокинов. Нейротоксичность развивается примерно в 40% случаев. Степень проявления, опять же, может быть разной. В таких случаях, как правило, пациент сонлив, плохо говорит, плохо пишет, могут быть судорожные проявления, галлюцинации. Эти побочные действия тоже требуют специализированного лечения.

3. Инфекции. Несмотря на определенную избирательность CAR-T-терапии, о которой мы говорили выше, она убивает все клетки, на которых есть антиген CD19. А это не только опухолевые клетки, но и некоторые обычные, здоровые — В-лимфоциты. Они тоже убиваются, что иногда приводит к В-клеточной аплазии — это состояние открывает пациента для инфекций: вирусных, грибковых, бактериальных. Чтобы этого не случилось, проводится заместительная внутривенная терапия иммуноглобулином. Если инфекция все-таки возникает, назначается соответствующее лечение.

Все эти побочные эффекты возникают и чаще всего разрешаются примерно в течение месяца, поэтому пациент должен находиться в стационаре все это время.

— А что потом, после CAR-T-терапии? 

— Мы уже говорили, что ремиссия, то есть полное разрушение опухоли, достигается в течение первого месяца. Но нам нужно, чтобы CAR-T-клетки оставались в организме и не давали опухолевым клеткам вернуться.

Важно понимать, что CAR-T-клетки не обеспечивают пожизненного излечения от рефрактерных форм острого лимфобластного лейкоза и агрессивных лимфом. Возможно, в будущем появятся и такие конструкции, но пока задержать их надолго не получается. И есть риск рецидива в течение нескольких месяцев.

Поэтому после CAR-T-терапии обычно планируется трансплантация гемопоэтических стволовых клеток для устойчивости результата.

— Насколько доступна CAR-T-терапия в Беларуси? И дорого ли это?

— Это недешево, хотя в Беларуси стоимость CAR-Т-терапии может быть раз в 10 меньше, чем за рубежом.

Но главное, что эта возможность есть. Белорусской медицине есть что предложить пациентам, у которых исчерпаны все методы лечения.

Детей, которым не помогает химиотерапия при лейкозах, лимфомах, к счастью, не очень много, но важен каждый человек, каждая семья. И родители обычно используют все шансы, чтобы спасти жизнь ребенка.

Фото: Александр Задорин

Источник: 103.by

* В декабре 2022 года, совместно с Министерством здравоохранения Республики Беларусь, была подписана обновленная программа «Совершенствование оказания помощи детям с онкологическими заболеваниями». Одним из новых направлений данной программы является оказание благотворительной помощи на закупку реагентов и расходных материалов для проведения терапии CAR-T клетками детям с рецидивирующими формами острых лейкозов и лимфом. В течение 2023 года фондом оказана благотворительная помощь РНПЦ ДОГиИ в размере 120 000 бел. руб. на приобретение реагентов и расходных материалов для проведения терапии CAR-T клетками пациентам в возрасте до 18 лет.